[ 亿欧导读 ] 全球范围内还未有CD47抗体药物获批上市，天境生物的TIJ4会是杀出重围的“利剑”吗？

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3月2日，吉利德科学以49亿美元收购Forty Seven的消息，再次将“肿瘤帮凶”CD47推到了聚光灯下。

成立于2016年的Forty Seven公司，是一家致力于靶向癌症免疫逃逸通路的生物医药公司，其名下核心研发项目是名为5F9（magrolimab）的抗CD47受体单克隆抗体。

近年来，CD47一直被业内认为是继PD-1/PD-L1之后，肿瘤免疫领域下一个重要靶点。据媒体不完全统计，目前，已有超20家公司正在开发针对CD47靶点的产品，不仅有CD47单抗，还有针对CD47和其它靶点的双特异性抗体，其中十多款已迈入到临床研究阶段。

天境生物在研抗CD47单抗TJC4便是其中之一，其被视为有着“同类最优”的开发潜力。去年9月，TIJ4与默沙东的PD-1抑制剂开展联合治疗的临床研究，更是让天境生物成为默沙东在CD47通路上唯一的合作伙伴。

凭借着数十个在研创新药物研发管线，天境生物于1月刚在美股上市便获得高估值。不过要想延续或者再创新高，其仍需要有真正拿得出手的重磅产品来支撑。迄今为止，全球范围内还未有CD47抗体药物获批上市，天境生物的TIJ4会是杀出重围的“利剑”吗？

TJC4 pk AO-176，谁将摘得“best-in-class”桂冠?

成立于2016年的天境生物，是一家产品已进入临床阶段，聚焦于肿瘤免疫和自身免疫疾病领域的生物创新药研发公司。“在快速临床验证”和“快速产品上市”的双轮策略驱动下，天境生物通过自主研发和全球合作等模式，建立起了拥有超过10个从临床前到临床Ⅰ期至Ⅲ期的创新药管线。

去年6月24日，天境生物自主创新研发管线中的TJC4，成为其第二个进入美国临床研究的候选药物，临床登记号为NCT03934814。该项临床试验旨在评估TJC4作为单一药物及与其他肿瘤药物联合用药在晚期实体肿瘤和淋巴瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效。目前，该药已经在美国完成I期临床研究首例患者给药。

一直以来，癌症都是造成全球死亡的一项主要原因。据世界卫生组织统计，2008年全世界癌症死亡人数高达760万人，每年新发现的癌症病例近1300万例。

近年来，肿瘤免疫学领域基础研究和科学技术进展突进，使其成为继手术、放化疗之后第四种有效治疗肿瘤的方法。其中，免疫检查点抑制剂成了治疗热点，其三个主要靶位点为PD-1、CTLA-4和PD-L1。与三者相对应的抗体通过阻断T细胞抑制通路来促进效应T细胞激活，进而增强抗肿瘤免疫反应。

不过，因免疫检查点抑制剂单药治疗响应率有限，近几年，研究先天免疫系统药物，也进入了科学家们的视线。其中，便有这些天被推到聚光灯下的CD47单抗。

CD47也被称为整合素相关蛋白，属于免疫球蛋白超家族。其广泛存在于细胞表面，通过与巨噬细胞表面的SIRPα连接释放“别吃我”信号，阻止巨噬细胞吞噬。

不幸的是，能释放“别吃我”信号的CD47，同样被肿瘤细胞利用。不同的研究表明，几乎所有的肿瘤细胞和组织都高表达CD47，是对应正常细胞和组织的3倍。

披着CD47的外衣，肿瘤细胞在人体内能完美躲过巨噬细胞。CD47抗体所要做的，就是打断这一信号通路，扒下肿瘤细胞的伪装，使其暴露在巨噬细胞面前。与此同时，相比正常细胞，肿瘤细胞会高表达钙网蛋白，释放“吃我”信号。当“别吃我”无法表达，剩下的就是“吃我”的赤裸裸“挑衅”，最终导致肿瘤细胞被巨噬细胞消灭。

但这一抗体并非完美。因为在平日里，CD47总是默默地参与维持体内红细胞的平衡，这就意味着该类抗体在对付肿瘤细胞的同时，也会误伤红细胞，造成贫血。第一代CD47单抗，如Celgene的CC-90002和Surface Oncology公司的SFR231等，便试图通过选择体外红细胞凝集反应活性低的抗体来解决这个问题。但最终证明红细胞凝集反应不是造成贫血的主要原因，问题并无解决。

有了第一代试错，第二代就少了一些坑。目前，降低CD47单抗与红细胞结合的策略有多种，但普遍倾向于设计筛选出减少或者消除血红细胞结合力的CD47抗体。天境生物的TJC4便是试图在这一点上做到极致。

天境生物方面指出，与其他已知的CD47抗体有所不同的是，TJC4拥有一个独特的结合表位，可最小程度与红细胞结合，且不产生凝聚作用，同时具有强大的抗肿瘤活性，这在一系列包括食蟹猴毒理实验的临床前和毒理学研究中已被证明。

无独有偶。Arch Oncology公司的产品AO-176，则设计其可选择性地结合肿瘤细胞而不结合血红细胞。目前，AO-176与TJC4一样，正在进行Ⅰ期临床试验，用于治疗实体瘤患者。尽管尚未有数据，但两家都对自己研发的全人源化单克隆抗体具有“best-in-class”的潜力充满自信。天境生物研发部门负责人申华琼博士曾表示：“我们将快速推进TJC4的临床研究进程，并通过全球临床数据证实其在治疗实体瘤和血液瘤方面的优势。”

继在美国开展临床之后，TJC4于2019年7月在中国获得批准在晚期恶性肿瘤患者中开展临床试验。同年9月，天境生物与默沙东达成合作，探索TJC4与默沙东的PD-1抑制Keytruda（pembrolizumab）联合治疗多种类型肿瘤患的临床效果。在目前的肿瘤治疗方法中，联合用药是常见的做法——通过采用多种机制的药物来取得相同的疗效。

弃港赴美为哪般？

CD47单抗的另一个“作用”，则是让天境生物转变想法，放弃港股选择赴美上市。

美东时间1月17日上午，天境生物以“IMAB”代码正式登陆纳斯达克市场，计划通过IPO融资1亿美元。其首次发行价格14美元，当天股价报收12.8美元，同比跌逾8%。这让康桥资本的创始人兼CEO傅唯有些惊讶。

成立不到4年的天境生物，三年三轮融资，每一轮都有康桥资本的身影。在接受媒体采访时，傅唯曾复盘了天境生物美股上市。在他眼中，一切都很顺利。“在美国和欧洲的路演募资仅用了三四天，一半以上投资人见面一个小时就下单，并实现超募。”

天境生物在美股的估值，达到了8亿美元。针对天境生物弃港赴美，傅唯在接受媒体采访时表示，核心的原因是公司的产品已经在美国进入临床阶段了，天境生物的 CD47 产品是世界领先的。很多中国公司都在做 CD47 靶点，但天境是唯一一个在美国上临床的。美国的投资人对天境生物的理解更深。

不过对于天境生物而言，高估值的背后，仍需要多个重磅产品来支撑。

除了CD47单抗有可能冲击“同类最优”之外，其招股书披露，天境生物目前最有力的备选产品是TJ202，一种CD38人源抗体。其被用来治疗多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。全球数据2019年的一份报告显示，全球多发性骨髓瘤的八大主要市场，其规模到2027年预计将达到278亿美元，从2018年到2027年复合年均增长率为6.7%，市场仍是一片蓝海。

TJ202最初是由MorphoSys开发，名为MOR202，天境生物拥有其在大中华地区的开发专有许可权。目前，TJ202正在台湾分别进行两个单药三线治疗和二线联合疗法临床试验，并于2019年底获国家药监局批准将这些试验扩展至中国大陆。天境生物预计还将于2020年启动TJ202的系统性红斑狼疮的1b期临床试验。

肿瘤免疫和自身免疫疾病治疗一直是天境生物的主战场。不过，心无旁鸳追求“同类最优”的天境生物，亦深知“鸡蛋不能放在同一个篮子里”。

目前，天境生物的研发管线拥有12个项目，其策略是建立一个风险可控、专门研究新型或高度分化的生物制剂的研发管线，力求在高度创新和规避发展风险之间实现微妙的平衡。多方下注，是天境生物的选择。

据其官网显示，天境生物的研发管线项目主要分为中国投资组合和全球投资组合。其中，中国投资组合主要专注于已经在美国、欧洲或其他地区的Ⅰ期或Ⅱ期临床试验中显示出良好安全性和有初步疗效的药物。全球投资组合则专注于单克隆抗体和双特异性抗体。截至目前，天境生物这12个项目分布于临床前到临床Ⅰ期至Ⅲ期，这将为其国际竞争力奠定坚实基础。